El proyecto de científicos del CONICET busca reposicionar a la ivermectina, una droga antiparasitaria, como un coadyuvante que potencie tratamientos dirigidos a bloquear mecanismos de inmunoevasión de las células tumorales. El enfoque fue probado con éxito en modelos preclínicos.

El cáncer colorrectal (CCR), además de ser uno de los tumores malignos más frecuentes, es la segunda causa de muerte relacionada con cáncer en Argentina y en el mundo. Si bien el desarrollo de nuevas inmunoterapias destinadas a inactivar los mecanismos que permiten que las células tumorales evadan la respuesta del sistema inmune (inmunoevasión) ha mejorado la posibilidad de tratarlo con éxito, esta estrategia no ha logrado todavía ser suficientemente eficaz. En efecto, aproximadamente solo un 20 por ciento de los pacientes con CCR responden bien al tratamiento inmunoterapeútico con inhibidores de puntos de control inmunológico (checkpoints), consistente en bloquear, mediante anticuerpos monoclonales, grupos de proteínas que desactivan linfocitos T e impiden que ataquen a las células tumorales. Los anticuerpos, al bloquear estas proteínas, permiten que los linfocitos ataquen y destruyan al tumor. Sin embargo, el 80 por ciento de los tumores de CCR son inmunológicamente fríos, lo que significa que las células del sistema inmunológico no pueden detectarlos ni atacarlos eficazmente.

En este marco, un equipo del CONICET, liderado por el investigador Juan Garona, trabaja en el desarrollo de una estrategia costo-efectiva para aumentar la respuesta a los tratamientos inmunoterapeúticos en pacientes con CCR refractario. El proyecto mereció la primera mención en la edición 2025 de los Premios César Milstein.

“Nuestro proyecto apunta a incrementar la eficacia de las inmunoterapias mediante el reposicionamiento de la ivermectina, una droga antiparasitaria utilizada hace más de 50 años en la clínica y, por lo tanto, segura y aprobada”, explica Garona, que trabaja en la Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, perteneciente al Centro de Medicina Traslacional del Hospital de Alta Complejidad SAMIC “El Cruce” (IBioCAN, CEMET HEC). La hipótesis es que el uso coadyuvante de ivermectina como una herramienta inmunopotenciadora en CCR agresivos ofrecería la posibilidad de incrementar los resultados de las inmunoterapias con anticuerpos monoclonales inhibidores de puntos de control inmunológico.

Los tumores de CCR que no responden favorablemente a las inmunoterapias basadas en la inhibición de los puntos de control inmunológico corresponden a un subtipo molecular llamado MMR competente (pMMR por sus siglas en inglés, mismatch repair proficient). Que sea inmunológicamente fríos significa que hay poca presencia del sistema inmunológico en el tejido tumoral y que las pocas células inmunes que están presentes ahí están inactivadas. El rol de la ivermectina sería “remodelar” al microambiente tumoral transformándolo de “frío” a “caliente”, de modo de favorecer la infiltración células inmunes activadas en la zona del tumor para que la acción de los inhibidores de puntos de control inmunológico pueda ser eficaz.

Tras demostrar que la ivermectina puede modular distintos rasgos de agresividad de las células tumorales, como, por ejemplo, su capacidad proliferativa, migratoria y su sensibilidad a la quimioterapia, probaron también que esta droga induce en las células tumorales un tipo de muerte proinflamatoria, denominada muerte celular inmunogénica, que logra activar el sistema inmunológico y favorece que las células inmunitarias reconozcan, ataquen y erradiquen a las células tumorales. “Esto implica que el sistema inmune ahora puede infiltrarse en el tejido tumoral, reconocer a el tejido maligno y atacarlo de una manera mucho más eficiente”, señala Garona.

Aquello que se consiguió probar primero en ensayos in vito e in silico, también se pudo testear luego con éxito en modelos experimentales in vivo de CCR del subtipo pMMR, que emulan a los tipos de tumores que a priori no responderían a inmunoterapia en la clínica. “De esta manera, demostramos que, efectivamente, la combinación de ivermectina con anticuerpos monoclonales dirigidos a bloquear PD-1, un punto de control inmunológico clave, tiene la capacidad de inhibir significativamente el crecimiento del tumor, así como la diseminación metastásica a órganos secundarios. Obviamente, el beneficio terapéutico radica en la combinación de estas dos terapias, ya que por sí sola cada terapia por separado tiene un efecto terapéutico limitado”, indica Garona.

Garona destaca que dichos hallazgos son resultado de un esfuerzo colaborativo entre el IBioCAN del Hospital El Cruce, el Centro de Oncología Molecular y Traslacional de la Universidad Nacional de Quilmes (COMTra, UNQ), el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET-Max Planck), y otras entidades científicas, académicas y hospitalarias, del país y el extranjero. Los coautores principales son Candela Llavona, Luisina Solernó, Valeria I. Segatori, Florencia Gottardo y Daniel F. Alonso.

Desde hace más de medio siglo, la ivermectina se ha usado para tratar cerca de mil millones de personas, principalmente contra la oncocercosis (ceguera de los ríos) y otras infecciones parasitarias. “Estos resultados tienen un gran impacto tanto en el entendimiento básico de la terapia inmunológica para el CCR como en su rápida adopción clínica, ya que ambos medicamentos están aprobados por la ANMAT y se sabe que son seguros en humanos”, sostiene el investigador principal del estudio.

Actualmente, el equipo coordinado por Garona dirige sus esfuerzos principalmente en tres direcciones. En primer lugar, trabajan en la caracterización específica de las subpoblaciones del sistema inmunológico que se hacen presentes en los tumores experimentales luego de la administración de la ivermectina, con la finalidad de terminar de dilucidar exactamente el mecanismo de acción inmunopotenciador de la droga antiparasitaria. Con este mismo objetivo, también caracterizan muestras de pacientes tomadas de un biobanco de cáncer de CCR, con el propósito de identificar los distintos blancos terapéuticos a través de los cuales la ivermectina ejercería su acción. “Finalmente, la idea es integrar toda esta data preclínica y la información clínico-patológica proveniente del biobanco, para diagramar un ensayo clínico en el que podamos testear en pacientes la eficacia de esta terapia combinatoria”, concluye Garona.